新型杀菌剂氟噻唑吡乙酮专利布局
氟噻唑吡乙酮，英文通用名Oxathiapiprolin，化学名称1-(4-[4-[(5RS)-5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2-噁唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基]-1-哌啶基)-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮，CAS登记号1003318-67-9，为杜邦公司开发的首个哌啶基噻唑异噁唑啉类杀菌剂，结构式如下：
杜邦公司目前对该产品的申请注册商标为ZorvecR，Zorvec EnibelTM, Zorvec EnicadeTM，Zorvec EncantiaTM，增威R，增威赢绿TM。2012年，氟噻唑吡乙酮获世界植保大奖（Agrow Award）“最佳化学创新奖”；2014年，ZorvecR获世界植保大奖（Agrow Award）“最佳配方创新奖”。氟噻唑吡乙酮对卵菌纲病原菌具有独特的作用位点，通过对氧化固醇结合蛋白(OSBP)的抑制达到杀菌效果，对马铃薯、葡萄、蔬菜和其他特色农作物的霜霉病和疫病具有卓越防效。但是氟噻唑吡乙酮作用位点单一，杀菌剂抗性行动委员会（FRAC）认为，其具有中高水平抗性风险，需要进行抗性管理。杜邦公司表示将在未来几年里陆续推出增威赢绿TM与其他杀菌剂如代森锰锌和噁唑菌酮等的混配制剂，以延长产品寿命，提高产品性能。
2016年2月25日，杜邦公司在中国获得了氟噻唑吡乙酮原药和制剂的正式登记。原药含量为95%，毒性低毒，登记证号PD20160344；制剂为10%氟噻唑吡乙酮可分散油悬浮剂（商标“增威赢绿TM”），毒性微毒，登记证号PD20160340，喷雾防治番茄晚疫病、黄瓜霜霉病、辣椒疫病、马铃薯晚疫病和葡萄霜霉病。目前，增威赢绿TM已经正式在中国上市。
作为新型的杀菌剂，先导化合物源于默克专利有限公司在专利CN200480015739（申请日2004年6月2日）中报道的作为MTP抑制剂的噻唑基哌啶衍生物，杜邦公司通过对先导化合物进行高通量筛选，意外发现了具有较好杀菌活性的化合物，继而对其结构优化，得到对霜霉病和晚疫病有特效的氟噻唑吡乙酮。在德文特世界专利索引数据库中以关键词和分类号进行检索，发现杜邦公司对与氟噻唑吡乙酮结构相似的通式化合物进行了非常详细的专利布局，并且已经有企业申请了关于氟噻唑吡乙酮的外围专利。杜邦公司作为氟噻唑吡乙酮的开发者，与氟噻唑吡乙酮直接相关的专利申请有三件，分别是原药化合物专利、组合物专利和晶体及其制备方法专利。本文重点介绍这三件专利，同时列举出与氟噻唑吡乙酮结构相似的通式化合物的专利申请，可供想要对氟噻唑吡乙酮及其相似物进一步研发的人员参考借鉴。
1. 第一件专利：氟噻唑吡乙酮原药和中间体申请状况
第一件是氟噻唑吡乙酮原药和中间体专利，申请号为CN200780028120，申请日2007年7月27日，同族专利包括EP07836278A，US20070303256A，JP2015006554A，KR20097004083A，发明名称为杀真菌的氮环酰胺，说明书第48页公开了化合物214为1-[4-[4-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-3-异恶唑基]-2-噻唑基]-1-呱啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮（即氟噻唑吡乙酮）。有三件分案申请，申请号分别为CN201210260720（技术主题涉及中间体）、CN201410806789（技术主题涉及中间体）、CN201510114576（技术主题涉及通式结构进一步修饰）。母案（CN200780028120）授权的独立权利要求为1. 选自式1的化合物及其盐：
其中R1是
其中当R4与碳环成员相连时，则所述R4选自R4a，并且当R4与氮环成员相连时，则所述R4选自R4b；且k是0、1或2；每个R4a独立地是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷硫基或C2-C6烷氧羰基；每个R4b独立地是C1-C6烷基；A是CHR15；R15是H、C1-C4烷基或C2-C5烷氧羰基；W是O或S；X是
其中用“t”标示的X1的键与式1中用“q”标示的碳原子相连，用“u”标示的键与式1中用“r”标示的碳原子相连，且用“v”标示的键与G相连；G是
其中向左伸出的键与X键合，并且向右伸出的键与Z1键合；每个R3a是H；J是5-或6-元环、8-至11-元双环体系或者7-至11-元螺环体系，每个环或环体系均包含选自碳和选自至多2个O、至多2个S和至多4个N的任选存在的1~4个杂原子的环成员，并任选包含选自C(＝O)的1~3个环成员，每个环或环体系均用独立选自R5的1~5个取代基任选取代；每个R5独立地是H、卤素、氰基、NR25R26、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、C4-C10烷基环烷基、C4-C10环烷基烷基、C2-C6烷氧基烷基、C2-C6烷硫基烷基、C2-C6烷基亚磺酰基烷基、C2-C6烷基磺酰基烷基、C2-C6烷基羰基、C2-C6烷氧羰基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环烷氧基、C4-C10环烷基烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷基磺酰基或-Z2q；每个R25独立地是H或C1-C6烷基；每个R26独立地是C1-C6烷基或-Z4q；每个q独立地是苯基、苄基、萘基、5-或6-元杂芳环或8-至11-元杂芳族双环体系，它们各自用独立选自碳原子环成员上的R7和氮原子环成员上的R12的1~5个取代基任选取代；或者每个q独立地是3-至7-元非芳族碳环、5-、6-或7-元非芳族杂环或8-至11-元非芳族双环体系，它们各自任选包含选自C(＝O)和S(O)2的环成员，并用独立选自碳原子环成员上的R7和氮原子环成员上的R12的1-5个取代基任选取代；每个R7独立地是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C4-C10环烷基烷基、C4-C10烷基环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6卤代环烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷硫基、C2-C4烷氧基烷基、C2-C4烷基羰基、C2-C6烷氧羰基或C2-C6烷基羰氧基；或者R5和R7与连接R5和R7的原子结合到一起以形成任选取代的5-至7-元环，所述环包含选自碳和选自至多1个O、至多1个S和至多1个N的任选存在的1~3个杂原子的环成员，并任选包含选自C(＝O)和S(O)2的1~3个环成员，所述环在除连接R5和R7的原子以外的环成员上用选自R8的至多4个取代基任选取代；每个R8独立地是C1-C6烷基；每个R12独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、C1-C3烷氧基或C1-C3烷氧羰基；Z1是直接的键或CH2；Z2各自独立地是直接的键、C(＝O)、S(O)m、CHR20或NR21；每个Z4是C(＝O)；每个R20独立地是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；每个R21独立地是H或C2-C6烷基羰基；每个m是2；并且n是0；条件是：(a)所述C1-C3烷基羰基不包括C1烷基羰基；以及(b)所述C1-C3烷氧羰基不包括C1烷氧羰基。由此可见，在氟噻唑吡乙酮原药授权范围的基础上，还包括许多结构类似的化合物也获得了专利授权。
2. 第二件专利：氟噻唑吡乙酮的组合物申请状况
第二件是氟噻唑吡乙酮的组合物专利，申请号为CN200880111754，申请日2008年10月23日，同族专利包括US20080679361A，JP2010531215A，JP2010531215A，AU2008316880A；TW97137380A，MX2010004393A，RU2010120684A。发明名称为杀真菌剂化合物及混合物，有一件分案申请，申请号为CN201410852125。母案（CN200880111754）授权的独立权利要求为1. 杀真菌组合物，所述杀真菌组合物包含：（a）至少一种选自1-[4-[4-[（5R）-5-（2,6-二氟苯基）-4,5-二氢-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑- 1-基]乙酮、其对映体或对映体混合物和盐的化合物；（b）至少一种选自以下的杀真菌剂：（b1）苯并咪唑氨基甲酸甲酯类杀真菌剂，（b2）二甲酰亚胺类杀真菌剂，（b3）脱甲基抑制素类杀真菌剂，（b4）苯酰胺类杀真菌剂，（b5）胺/吗啉类杀真菌剂，（b6）磷脂生物合成抑制素类杀真菌剂，（b7）抑制琥珀酸脱氢酶的羧酰胺类杀真菌剂，（b8）羟基（2-氨基-）嘧啶类杀真菌剂，（b9）苯胺嘧啶类杀真菌剂，（b10）N-苯基氨基甲酸酯类杀真菌剂，（b11）醌外部抑制素类杀真菌剂，（b12）苯基吡咯类杀真菌剂，（b13）喹啉类杀真菌剂，（b14）类脂过氧化抑制素类杀真菌剂，（b15）黑素生物合成抑制素-还原酶类杀真菌剂，（b16）黑素生物合成抑制素-脱水酶类杀真菌剂，（b17）羟基苯胺类杀真菌剂，（b18）角鲨烯-环氧酶抑制素类杀真菌剂，（b19）多抗霉素类杀真菌剂，（b20）苯基脲类杀真菌剂，（b21）醌内部抑制素类杀真菌剂，（b22）抑制微管组装的苯甲酰胺类杀真菌剂，（b23）烯醇吡喃糖醛酸抗生素类杀真菌剂，（b24）己吡喃糖抗生素类杀真菌剂，（b25）蛋白质合成中的吡喃葡萄糖基抗生素类杀真菌剂，（b26）海藻糖酶和肌糖生物合成中的吡喃葡萄糖基抗生素类杀真菌剂，（b27）氰基乙酰胺肟类杀真菌剂，（b28）氨基甲酸盐类杀真菌剂，（b29）氧化磷酸化解偶联类杀真菌剂，（b30）有机锡类杀真菌剂，（b31）羧酸类杀真菌剂，（b32）杂芳族类杀真菌剂，（b33）膦酸酯类杀真菌剂，（b34）酞氨酸类杀真菌剂，（b35）苯并三嗪类杀真菌剂，（b36）苯磺酰胺类杀真菌剂，（b37）哒嗪酮类杀真菌剂，（b38）噻吩羧酰胺类杀真菌剂，（b39）嘧啶酰胺类杀真菌剂，（b40）抑制纤维素合酶的羧酰胺类杀真菌剂，（b41）四环素抗生素类杀真菌剂，（b42）硫代氨基甲酸酯类杀真菌剂，（b43）通过使类血影蛋白离域来抑制真菌生长的苯甲酰胺类杀真菌剂，（b44）寄主植物防御诱导型杀真菌剂，（b45）多位点接触活性类杀真菌剂，（b46）除组分（a）和组分（b1）至（b45）杀真菌剂以外的杀真菌剂。这样一份专利几乎囊括了所有已知的杀菌剂与氟噻唑吡乙酮的组合物，根据氟噻唑吡乙酮抗性中高风险水平风险来看，将来肯定会有相应的组合物产品上市。
3. 第三件专利：氟噻唑吡乙酮晶体以及制备方法申请状况
第三件是氟噻唑吡乙酮晶体以及制备方法专利，申请号CN201080027839，申请日2010年4月19日，同族专利包括US201013265138A，CA2757055A，TW99108562A，AU2010239456A，MX2011011092A，NZ59527810A，RU2011147184A，发明名称为一种偶氮环酰胺的固体形式。授权的独立权利要求为1. 命名为B型的1-[4-[4-[5-（2,6-二氟苯基）-4,5-二氢-3-异噁唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]乙酮的多晶型体，所述多晶型体具有粉末X-射线衍射图。独立权利要求3. 制备权利要求1的多晶型体的方法，所述方法包括：通过在选自甲醇和乙醇，包括它们的混合物的链烷醇溶剂的存在下使2-溴-1-[4,5-二氢-5-（2,6-二氟苯基）-3-异噁唑基]乙酮和1-[2-[5-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-哌啶硫代甲酰胺在20℃~60℃的反应温度下接触以形成反应混合物；用碱中和所述反应混合物；以及向所述反应混合物加入相对于除了已经在溶剂中的任何水之外的溶剂中组分的体积来说按体积计至少约5％按体积计至多约50％的水水和所述权利要求1的多晶型体的晶种，之后将反应混合物冷却至40℃以下的温度。
虽然杜邦公司对氟噻唑吡乙酮的专利布局主要涉及上述三件专利，但是杜邦公司对含有噻唑基哌啶的通式化合物还进行了大量的母体结构修饰和取代基团替换，也相应地进行了专利申请，申请号为CN200680027100，发明名称杀真菌甲酰胺；申请号为CN200880003021，发明名称杀真菌酰胺；申请号为WO2008091594，发明名称杀菌组合物；CN200980102836，发明名称杀真菌酰胺；申请号为CN200980105521，发明名称杀真菌杂环化合物；CN200980148160，发明名称杀真菌杂环化合物；申请号为CN201180013011，发明名称杀真菌杂环化合物；申请号为CN201180025065，发明名称杀真菌的肟和腙；申请号为CN201180067807，发明名称杀真菌偶氮环酰胺；申请号为CN201380044269，发明名称杀真菌杂环化合物；申请号为WO2014179144，发明名称杀真菌杂环化合物。并且这些专利大多数也已经获得专利授权。这些专利申请既体现了杜邦公司对先导化合物结构的全面筛选，也有效规避了其他人试图在先导化合物的基础上进一步筛选出相似活性化合物的可能性，使氟噻唑吡乙酮化合物及其相似的化合物的专利权全部掌握在杜邦公司的手中。其他公司关于氟噻唑吡乙酮的专利申请主要涉及复配组合物专利，但是基本上都是在上述第二件氟噻唑吡乙酮的组合物专利申请日期之后提交的申请，获得专利权的可能性较小。
由于杜邦公司对氟噻唑吡乙酮在不同的国家地区都拥有专利权，2013年5月，杜邦公司就氟噻唑吡乙酮与先正达公司的苯并烯氟菌唑（Benzovindiflupyr，商标SolatenolTM签署了全球相互技术许可协议，先正达公司获得了在北美所有作物叶面和土壤使用氟噻唑吡乙酮以及在全球草坪和花园使用该产品的独家经销权，在某些作物上种子处理使用的全球权利，在北美外市场某些作物上叶面和土壤使用的开发权。随后两家公司迅速展开了氟噻唑吡乙酮及相关产品在全球的登记和推广，扩大产品应用范围和混剂产品开发。预计氟噻唑吡乙酮的潜在年销售峰值将超3亿美元。